Генная машина размером с коробку

[Forbes]

Настольный секвенатор Джонатана Ротберга может совершить революцию в медицине, питании и энергетике.

Устройство, у которого есть шанс изменить вашу жизнь, представляет собой небольшую коробку 
60 х 53 х 50 см. Эта штука, разработанная в американском штате Коннектикут, способна создать рынок объемом $100 млрд.

На одной стороне коробки — дисплей-тачскрин, на другой — док-станция для iPhone (устройство способно грузить данные прямо в этот аппарат). Внизу — ряд тестовых трубок, маркированных четырьмя символами: круг, косой крест, квадрат и плюс. Они соответствуют четырем молекулам, из которых состоит ДНК, — гуанин, цитозин, аденин и тимин.

Устройство PGM (Personal Genome Machine, машина персонального генома) является самым маленьким и дешевым секвенатором ДНК, когда-либо существовавшим на рынке. За два часа оно способно прочесть 10 млн символов генетического кода с высоким уровнем точности. В отличие от продукции конкурентов оно легко помещается на столе и стоит в 10 раз меньше — всего $50 000. Впервые каждый ученый, каждая больница или небольшой колледж могут позволить себе собственный секвенатор. Если PGM получит все необходимые разрешения и пойдет в производство, его может купить себе ваш семейный врач и даже вы сами.

PGM, изобретенный инженером и бизнесменом Джонатаном Ротбергом, способен преобразить медицину, сельское хозяйство, нанотехнологии и даже поиск альтернативных источников энергии. Считается, что секвенирование ДНК в скором времени позволит определять генетические особенности раковых опухолей и лечить больных с помощью персонализированных препаратов (это уже происходит в некоторых раковых центрах). Дети, рожденные с редкими заболеваниями, смогут получать точечное лечение, что снизит возможность ошибочных диагнозов и лечения наугад.

За стенами лабораторий, в странах третьего мира, спасатели будут с помощью переносных устройств искать в питьевой воде микробов — возбудителей эпидемии. Инженеры будут использовать секвенаторы, чтобы конструировать искусственные бактерии, способные производить топливо будущего. Для фермеров создадут сельскохозяйственные культуры, которые быстро растут, устойчивы к паразитам и засухе и не требуют много удобрений. «Секвенирование повлияет на все, — говорит Ротберг. — Новый век будет веком биологии, так же как XX век был веком физики». Он напоминает, что медицинская томография стала рынком на $100 млрд: «Я верю, что секвенирование сулит не меньше».

Ротберг основал уже четыре генетические компании. Его нынешний стартап Ion Torrent создал PGM через три года после того, как у Джонатана появилась эта идея. Производитель лабораторного оборудования Life Technologies с годовым оборотом $3 млрд был настолько впечатлен устройством, что прошлой осенью приобрел компанию Ротберга за $375 млн, пообещав выплатить еще $350 млн при достижении к 2012 году определенных показателей.

Существует 6 млрд химических символов, которые составляют двойную спираль ДНК. Некоторые из них, скорее всего, генетический мусор; множество функций генов еще предстоит открыть. Но по цепочке ДНК разбросано 20 000 генов, своеобразная рецептурная книга, которая рассказывает телу, как создавать инсулин, мускулатуру, гемоглобин, мозговую ткань, кости, факторы свертывания крови — практически все, из чего состоит человек. Один неверный символ, спрятавшийся внутри гена, может повысить риск развития рака или диабета.

Поиск ошибок, которые вызывают болезни, и отделение их от безвредных генетических вариаций — одна из первоочередных задач ученых. Технологии, позволяющие справиться с ней, развиваются невероятными темпами. Правительственным исследователям понадобилось 10 лет и $3 млрд, чтобы впервые прочитать человеческий геном (он опубликован в 2001 году). Сегодня можно получить аккуратную последовательность ДНК человека за $10 000 и несколько недель ожидания. «То, что возможно сейчас, еще несколько лет назад считалось немыслимым», — сказал недавно директор Национального института здоровья США (NIH) Фрэнсис Коллинз.

Несмотря на поток генетических исследований в медицинских журналах, большинству ученых до сих пор недоступны технологии секвенирования ДНК. Существующие секвенаторы похожи на ЭВМ 1960-х годов. Они стоят $600 000, выдают результаты за неделю и нуждаются в куче техников-операторов. Половина из 1400 секвенаторов мира находится в 20 крупных академических и государственных центрах.

Аппарат Ротберга мог бы изменить ситуацию благодаря скорости анализа и более широкому инструментарию. «Спрос будет огромным», — говорит исследователь Джонатан Айзен из Калифорнийского университета. С ним согласен профессор Гарварда Джордж Черч, пионер секвенирования и консультант Ion Torrent. PGM, говорит он, будет «как iPad для генетиков». Каждый захочет заполучить его, «даже если он будет с изъянами».

Но пока это весьма скромный бизнес. Продажи аппаратуры для секвенирования ДНК научным лабораториям составляют $1,5 млрд. Медицинские тесты и прочая молекулярная диагностика — еще 2,6 млрд, по оценкам PricewaterhouseCoopers.

Как сделать из бизнеса с оборотом $4 млрд бизнес на $100 млрд? В ответе Ротберг снова упоминает томографию: как только секвенирование станет медицинским мейнстримом, появятся армии терапевтов, обученные и оснащенные недорогой аппаратурой для генных исследований.

Вот некоторые предположения — очень приблизительные — о том, что может произойти за 20 лет.

В ближайшей перспективе крупнейшим рынком станет онкология. Сегодня лечение больного раком обходится в сотни тысяч, иногда миллионы долларов. Некоторые пациенты с раком груди уже прошли специализированные тесты, которые помогают определить, какое лечение применимо именно для них. Если похожие тесты станут рутиной для 4 млн раковых больных в США и Европе, как предполагают многие онкологи, только одно это направление может стать рынком с оборотом $20 млрд. Некоторых пациентов можно сканировать несколько раз. Получается $40 млрд.

Другой рынок в $10 млрд может появиться в результате операций по сканированию детей и взрослых с симптомами редких наследственных заболеваний или другими генетическими факторами риска. Необходимость интерпретировать сложные данные, получаемые секвенаторами, может породить отдельное направление в медицине. Это еще $10 млрд. Вот вам уже $60 млрд.

Отслеживание развития инфекций в больницах, аэропортах и других общественных местах, например в торговых центрах, необходимо для идентификации микроба и предотвращения эпидемий. Это выльется в новую отрасль объемом $10 млрд. Общий счет: $70 млрд.

Если цены упадут достаточно низко, большое количество людей захотят расшифровать свой геном — или ДНК своих новорожденных детей — в качестве профилактической меры. Если 50 млн человек в год отдадут $2000 за тест, сумма достигнет $80 млрд.

Добавим рынок секвенирования в сельском хозяйстве, позволяющий улучшать селекцию домашнего скота и зерна. Это может стоить до $5 млрд. Итого: $85 млрд.

Прочие направления, например поиск биотоплива, создание новых ферментов для чистящих средств и многое другое, о чем сегодня даже не помышляют, могут со временем легко добавить еще $15 млрд. И вот уже $100 млрд.

Это, конечно, оптимистичный сценарий. Как и все потенциально революционные инновации, массовое секвенирование ДНК может просто провалиться. Его успех зависит от непредсказуемых элементов: насколько быстро будут развиваться технологии, как скоро исследователи совершат громкие открытия с использованием новых устройств и — простор для скептиков — когда разработают новые лекарства, способные лечить болезни на основе открытых данных. Цена генного теста может снизиться и стать малоприбыльной повседневностью, как анализ крови.

На рынке секвенирования доминирует Illumina, международная компания со штаб-квартирой в Калифорнии. Соревнование с ней будет нелегким. По меньшей мере дюжина компаний претендует на роль лидера. Pacific Biosciences (еще одна калифорнийская фирма) привлекла $200 млн в ходе первичного размещения в октябре — вдобавок к $370 млн венчурного финансирования. Их аппарат должен появиться в начале 2011 года и будет первым, способным сканировать одиночную молекулу ДНК. Компания Complete Genomics (в ходе ноябрьского IPO привлекла $90 млн) ставит на то, что сканирование ДНК станет сервисной индустрией: все образцы будут отсылаться в гигантские централизованные лаборатории.

Как у первых персональных компьютеров, у аппарата Ротберга есть существенные ограничения. Он не сможет сразу же соперничать с монстрами из Illumina из-за невысокой скорости работы. Первая версия PGM может считывать только 20 генов за раз. Этого достаточно для множества небольших работ, например, когда врачу необходимо протестировать опухоль на количество генов, вызывающих болезнь, или определить, будет ли то или иное лекарство работать против конкретной опухоли. Или, к примеру, если исследователю инфекционных заболеваний понадобится проверить, какой вариант микроба присутствует в образце слюны или источнике водоснабжения.

Генеральный директор Illumina Джей Флэтли считает, что PGM не представляет для них угрозы. Его аппаратура способна просчитывать в тысячи раз большие объемы информации, чем PGM. Команда Флэтли работает над многими новейшими технологиями, которые могут сделать Ion Torrent вчерашним днем. В январе Illumina анонсировала выход нового секвенатора MiSeq, который будет стоить всего $125 000 и работать почти так же быстро, как PGM.

Главная надежда Ротберга — масштабируемость его технологии. Ротберг утверждает, что новая версия аппарата, которую ждут к лету 2011 года, будет в 10 раз мощнее оригинала. Он обещает построить к 2012 году машину, которая будет способна за два часа расшифровать все 20 000 человеческих генов, кодирующих белки. (Это приблизительно 3% всей ДНК, но еще далеко до Illumina, которая может прочитать всю ДНК дважды.) В конечном счете он надеется создать машину размером с iPad. «Не существует технологии, которую мы не обошли бы в самый короткий срок — утверждает он. — Неважно, как далеко впереди она находится».

Четырнадцатилетняя дочь Ротберга, старшая из пяти детей, страдает от средней формы унаследованного заболевания под названием бугорчатый склероз (tuberous sclerosis complex), сравнительно редкого нарушения (от него страдают примерно 50 000 американцев), которое может вызывать доброкачественные опухоли на сердце, почках, коже, легких, глазах и в мозге. «Во все времена любые мотивации были личными, — говорит Ротберг, — потому что мы все хотим помочь любимым людям». И добавляет: «Если бы это было интеллектуальное упражнение, моя компания сейчас создавала бы искусственную жизнь».

Ротберг вырос в городе Нью-Хейвен, штат Коннектикут, в семье бизнесменов, связанных с наукой. Его отец, инженер-химик, владеет компанией, производящей высокопроизводительный клей для укладки черепицы и плитки. Еще ребенком Джонатан участвовал в работе отца. В Колледже Карнеги — Меллон, где он изучал химическую технологию, он боготворил Стива Джобса и часто слушал его выступления. Он до сих пор хранит один из номеров журнала Time 1982 года с основателем Apple на обложке.

Джонатан основал свою первую компанию Curagen в подвале собственного дома в 1991 году сразу после того, как получил степень доктора биохимии в Йельском университете. Это была одна из первых биотехнических фирм, автоматизировавших поиск новых генов с помощью роботов и легко повторяемых экспериментов.

Curagen вышла на IPO в 1999 году. К следующему году она достигла капитализации $5 млрд — больше, чем American Airlines. В 2001-м Curagen заключила одну из крупнейших для отрасли сделок того времени — соглашение на $1,5 млрд с компанией Bayer на разработку лекарства против ожирения и диабета.

Как и большинство амбициозных конкурентов, Curagen оказалась не слишком успешна. Ведущее направление, производство лекарств против побочных эффектов химиотерапии, не дало результатов, как и соглашение с Bayer. Инвесторы начали уходить. Ротберг вышел из бизнеса в 2004 году. В 2009-м разработчик лекарств Celldex Therapeutics из Нидхэма, штат Массачусетс, купил остатки Curagen всего за $95 млн.

Еще работая в Curagen, Ротберг понял: для того чтобы сделать генетическую медицину реальностью, необходима технология следующего поколения. Когда в 1999 году родился Ноа, его второй ребенок — из-за проблем с дыханием мальчика пришлось перевести в отделение интенсивной терапии для новорожденных. Ноа поправился, но Ротберг задумался над тем, что у врачей не было оборудования для быстрого теста, чтобы диагностировать унаследованное заболевание. Сидя в коридоре больницы, он думал над сходством между генным сканированием и микроэлектроникой. Его жену приводило в бешенство то, что большую часть времени он посвящал не заботе о ребенке, а работе над новой технологией, которая использовала ферменты светлячков, чтобы читать ДНК.

Эта идея превратилась в 454 Life Sciences, дочернюю компанию Curagen, которую Ротберг создал для разработки своего нового устройства. Он остался верным 454 даже после того, как покинул Curagen, объявив в 2005 году, что использует машину для секвенирования генома открывателя ДНК Джеймса Уотсона всего за $1 млн — гораздо дешевле, чем это удавалось прежде. В 2007 году проект был успешно завершен без превышения сметы. К тому времени Ротберг потерял контроль над компанией 454. Curagen продала ее компании Roche в том же 2007-м за $140 млн. Детище Ротберга все еще присутствует на рынке, но его превзошли машины конкурирующей Illumina.

Сам Ротберг оказался нерушим. Трудно сказать, являются ли 8-футовые пластины, сделанные из 700 т норвежского гранита, которые он недавно установил на своем заднем дворе, памятником Стоунхенджу или его собственному упрямству. Соседи ненавидят этот «Цикл жизни», как они называют скульптуру. «Я ничего не делаю назло», — говорит Ротберг.

К созданию Ion Torrent привел разговор с сыном Ноем в 2007 году. Не по годам развитый восьмилетний ребенок попросил отца изобрести машину, способную читать мысли. Ротберг, обращаясь к мальчику как к равному, ответил, что лучше всего для этого подойдет маленький химический сенсор, который мог бы считывать сигналы, которые передаются от клетки к клетке в мозге. Постепенно до Ротберга дошло, что подобный сенсор можно использовать для секвенирования ДНК.

Большинство существующих ДНК-секвенаторов (включая машину 454) работают по такой схеме: они прикрепляют производящую свет молекулу к ДНК, делают снимки и анализируют полученное изображение. Подобная оптическая технология требует сложных камер и робототехники и работы с огромными файлами с изображениями.

Элегантное решение Ротберга состояло в том, что он взял сенсоры, которые напрямую считывают электрический сигнал, производимый ДНК во время копирования самой себя. Это чрезвычайно упрощает процесс и позволяет инженерам сооружать машины за намного меньшие деньги. В 2007 году он основал Ion Torrent, вложив в нее свои сбережения и позднее добавив $23 млн венчурного капитала. Все еще огорчаясь из-за потери 454, на этот раз он удостоверился, что ему принадлежит большинство голосующих акций и его невозможно выпихнуть из компании.

Сердце PGM — чип с 21 млн транзисторов (столько было в персональных компьютерах в 1995 году). Поверх чипа проходит маленький канал толщиной в два человеческих волоса, в который поступает ДНК. Каждая молекула ДНК в теле человека содержит две длинные цепочки химических символов, или оснований, — A, T, C и G, которые переплетаются, образуя двойную спираль. Машина берет одинарную цепочку ДНК и достраивает ее, основание за основанием. Каждый раз, когда фермент соединяет два основания — А с Т или С с G, — выпускается электрически заряженный ион, который обнаруживают сенсоры машины. Подставляя к образцу ДНК по одному нуклеотиду в единицу времени, машина может выстроить всю цепочку.

Сегодня все секвенаторы одобрены только для использования в исследовательских целях, но врачи все равно пытаются применять их в клинической практике. Гордон Миллз, глава отделения молекулярной терапии в Раковом центре Андерсена в Хьюстоне, запускает проект по секвенированию 1000 генов, которые могут служить мишенями для лекарственных препаратов против рака у 10 000 пациентов. Он хочет понять, поможет ли это больным, и заодно попытаться преодолеть барьеры, установленные программой Medicare и Управлением по контролю качества продуктов и лекарств США (FDA).

Врачи уже используют генетические мутации в вызывающем СПИД вирусе иммунодефицита, чтобы предсказать, каким лекарствам вирус сможет противостоять. Они всегда ищут лучшие способы выяснить это, и PGM может помочь им, говорит Ротберг.

Он утверждает, что его следующее устройство, которое появится через полгода, сможет обрабатывать 200 или более генов за раз. Этого хватит онкологам для того, чтобы устанавливать диагноз и подбирать лекарства. Это именно то, что надеется доказать специалист Массачусетского госпиталя Джон Иэфрэйт, который получил сканер бесплатно — в качестве приза в соревновании, проведенном Ion Torrent в поддержку интереса к своей технологии.

Существует много способов применения PGM и помимо онкологии. Поскольку Ротберг и его жена — евреи ашкенази, им посоветовали, прежде чем заводить детей, пройти 15 генетических тестов. Это, говорит Ротберг, идеальная ниша для PGM. По мере того как благодаря сканированию сотен тысяч людей обнаруживаются новые гены болезней, растущее население земли будет проходить через специфические тесты вроде этого.

Другой исследователь, получивший бесплатный секвенатор, — Митчелл Согин из Лаборатории морской биологии (Marine Biology Laboratory), расположенной в Вудс-Хол, — нашел еще одно применение этой машине: отслеживать источники загрязнения питьевой воды в развивающихся странах.

В 2001 году Ротберг и его жена Бонни, эпидемиолог, чтобы подстегнуть поиск лекарств против редких болезней, основали рядом со своим домом в Гилфорде Институт детских болезней Ротберга. Два гена, ответственных за большинство случаев бугорчатого склероза, уже известны. Институт Ротберга спонсирует поиск третьего. В 2003 году небольшое клиническое испытание, финансируемое институтом, показало, что трансплантационное лекарство рапамицин способно атаковать два злокачественных гена и помогает ослабить симптомы бугорчатого склероза. Получив эти результаты, Novartis решила протестировать похожий лекарственный препарат Afinitor на детях с подобными симптомами. Он также оказался эффективен и теперь одобрен для предотвращения опухолей мозга у детей, страдающих бугорчатым склерозом.

Ротберг говорит, что несколько лет назад он бы высмеял любого, кто сказал бы ему, что бугорчатый склероз излечим. Сейчас он настроен куда более оптимистично.

Есть еще ученые, которые думают, что секвенирование не покинет стен лабораторий. Но скептикам можно напомнить, как основатель компьютерной компании Digital Equipment Corp Кеннет Ольсен сказал на конференции, посвященной будущему: «У рядового человека нет причин держать компьютер у себя дома».